单臂实验分享

大家好，欢迎来到本期的主题分享。在接下来的时间里，我们将聚焦二分类终点单臂试验的核心设计逻辑与实操要点，以艾帕洛利托沃瑞利单抗在复发或转移性宫颈癌患者中的多中心、开放标签、单臂二期DUBHE-C-206研究为例进行系统性解析。

什么是单臂试验？ 在深入解析具体案例之前，我们首先需要明确单臂试验的基本概念及其核心设计逻辑。单臂试验是一种没有平行对照组的开放性临床试验设计。尽管单臂试验未设置平行对照组，但并不意味着无需对照。在实际操作中，单臂试验通常会引入外部对照，以此来比较和评估治疗方案的安全性与有效性。 外部对照的来源主要有以下两种： 1、目标值对照 目标值的设定标准应遵循选择公认的诊疗水准或选择权威机构颁布的标准。 2、历史研究对照 历史研究对照则是选取一项研究质量较高，且研究人群特征与结局评价指标方面与待开展的试验相契合的研究成果作为对照。 那么单臂试验设计的适用性又有哪些呢？ 单臂试验常用于以下几种临床研究场景： 1.特殊疾病人群：例如肿瘤、罕见病、新发疾病等； 2.治疗方案缺失或全新：当疾病缺乏有效治疗方法或尚无治疗金标准，或者当前出现全新的治疗手段； 3.研究阶段特殊且成本高：单臂实验同样适用于新药早期试验、上市后及新适应症等探索性研究，尤其是患者招募难、时间成本高、费用贵或需大量人力物力的情况。

其中，国家药品监督管理局药品审评中心发布的《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》中特别指出，如果满足研究人群无有效治疗，且试验药物作用机制明确，外部对照疗效数据清晰，试验药物有效性突出，同时安全风险可控的条件，是可以利用单臂二期试验支持药物上市申请。艾帕洛利托沃瑞利单抗的DUBHE-C-206研究即是一项符合上述条件，作为支持药物上市获批的关键单臂二期试验，我们下面将以DUBHE-C-206研究来深度解析单臂单阶段研究的设计逻辑与样本量计算要点。

在2024年的欧洲妇科肿瘤学大会上，齐鲁制药的创新抗肿瘤药物——艾帕洛利托沃瑞利单抗在既往接受过治疗的复发或转移性宫颈癌患者中的疗效和安全性的多中心、开放标签、单臂二期临床研究结果以口头报告的形式亮相，为复发或转移性宫颈癌的治疗提供了新的思路。会议相关幻灯资料链接已附于视频末尾，欢迎下载参考。 在全球女性中，宫颈癌是第四大常见癌症特别是在复发性或转移性患者中，标准治疗后普遍面临临床应答率低、疾病进展快及远期预后差等问题。以PD-1单抗帕博利珠单抗二期临床试验为例，患者客观缓解率为14.6%,仍有较大的未被满足的临床需求。

我们试验设计的治疗方案是使用艾帕洛利托沃瑞利单抗 5 mg/kg，每3周给药一次，直至疾病进展或出现不可耐受毒性反应。 而我们的终点选择是以客观缓解率作为主要终点，由于单臂设计可能存在选择偏倚，研究采用独立评审委员会进行盲法评估，以减少主观判定带来的误差。 关于对照的选择是使用历史研究进行对照-参考研究为帕博利珠单抗二期临床试验中的ORR值14.6%，将对照设为15%。

关于样本量计算： 二分类终点的单臂单阶段研究样本量计算通常有两种方法正态近似和二项精确方法。正态近似样本量计算是基于正态分布的性质来估算所需的样本量，通常用于大样本情况下。二项精确方法是一种基于二项分布的统计检验方法。正态近似计算虽然简单，但对于小样本或非正态数据，其准确性较差；而二项精确方法作为一种基于二项分布的统计检验方法，在小样本临床试验中能够更精准地评估新药的有效性，有助于合理规划试验资源和时间，提高试验效率，并为早期终止提供科学依据。不过，二项精确方法的计算相对复杂，在理解和应用上需要更多的技术知识。

关于本实验的样本大小计算:主要疗效指标为经IRC评估的ORR，备择假设为ORR25%，原假设为ORR15%，检测水准为α单侧0.025，检验效能为80%，共需入组127例受试者。考虑到15%的脱落率，共计划入组至少150例。 我们以ORR为主要研究终点，基于二项精确检验样本量的计算可以使用pass软件实现： 打开pass软件，选择左侧栏目下的“Proportions”-“One Proportion”后点击“Single-Stage Phase II Clinical Trial”模块。在弹出框中“Design”部分填入相应数值，以DUBHE-C-206为例，假设P0=15%，P1=25%，采用单侧α=0.025，β=0.2，当脱落率为15%时，可得到所需样本量为150。同样，pass中的”Test for One Proportion“模块也可以实现计算。 最终结果报告如图展示：

除了专业的样本量计算软件，AI也可以辅助我们进行样本量计算，R等编程语言凭借其强大的统计计算能力，能够高效且精准地完成单臂试验样本量的计算工作。随着人工智能技术的蓬勃发展，像deepseek这样的生成式AI，能够迅速生成用于样本量计算的R代码，用于样本量的计算。这使得即便没有深厚统计背景的人，也能借此快速得到试验所需的样本量。 需要注意的是：基于目前生成式AI可重复性回答比较低，大家在生成式AI软件中得到的回答可能会有差异。 以本试验样本量计算为例，我们可以在deepseek中输入相应指令，得到如下图所示的输出

通过在R studio中运行上述代码，可以计算出在考虑15%脱落率的情况下，所需样本量为150例：

截至2023年4月28日，DUBHE-C-206研究全分析集共纳入148人。在全分析集人群中客观缓解率为33.8%，显著优于原假设外部对照的15%。此外，疾病控制率在全分析集人群中达到64.9%，进一步验证了药物的有效性。全分析集人群中中位无进展生存期为5.4个月，中位总生存期仍未达到。6个月，12个月 OS率分别为83.9%，65.4%。 通过科学合理的单臂试验设计，与相应的统计学推断试验证实了艾帕洛利托沃瑞利单抗治疗复发或转移性宫颈癌的临床价值。目前艾帕洛利托沃瑞利单抗已于2024年9月30日获得国家药品监督管理局上市批准，用于治疗复发或转移性宫颈癌。

接下来我们给单臂试验做一个简单的总结，单臂试验作为一种仅设单一治疗组的临床试验设计，其优势主要体现在以下几个方面：它在实施过程中相对简单易行，成本较低且周期较短，能够快速获取有效证据；其次，对于某些基于伦理考量不宜设置空白对照或缺乏合适匹配对照的临床试验，单臂试验是一种可行的选择。 然而，单臂试验也存在局限性。由于缺乏平行对照，它只能与外部对照进行比较。这种比较方式使得研究间差异的影响难以区分，从而增加了对研究结果进行准确评价的难度。 尽管单臂试验在证据等级上不及随机对照试验，但在某些特定疾病领域，它仍然具有重要的临床价值。 必须指出，在临床试验领域，不存在绝对的最佳试验设计，只有最适宜特定研究目标和情境的设计。单臂试验在符合特定适用条件时，是一种科学、合理且可行的选择。在统计学严谨性作为坚实支撑的前提下，单臂试验同样具备提供可靠且有力临床证据的能力。同时单臂试验的设计也很多样，除了单阶段设计，还有Simon两阶段设计、BOP2设计等来满足不同场景下的需求。 通过DUBHE-C-206研究的案例，我们清晰地看到：在满足特定条件时，单臂试验不仅能高效验证药物价值，还可加速其临床应用。这一设计在肿瘤领域的前景，

值得我们持续关注与探索。